ANTIHISTAMIN II

 

ANTIHISTAMIN II “Turunan Piperazin dan Turunan Fenotiazin “

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2, dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamine. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan reseptor spesifik.

Antihistamin berperan dalam menahan sintesis histamin secara negatif feedback dimana reseptor histamin terdiri dari 4 macam, dengan masing-masing target yang berbeda-beda yaitu :

1.      H1 reseptor akan menyerang pada paru-paru dan otot-otot halus pada saluran pencernaan dan pada        otak.

2.      H2 reseptor berada pada getah lambung, uterus dan otak, akan meningkatkatkan permiabilitas                vaskuler dan merangsang sekresi asam lambung.

3.      H3 reseptor ditemukan pada otak dan otot polos paru.

Pada pembahasan kali ini hanya membahas tentang reseptor antagonis 1 Turunan Piperazin dan Turunan Fenotiazin

1.      Turunan fenotiazin

Turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga mempunyai aktivitas tranquilizer dan antiemetic, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedative.

 

        Contoh prometazin HCL, Metdilazin HCl, Mekuitazin, Oksomemazin, Isotipendil HCl, Trimeprazin dan Pizotifen Hidrogen Fumarat.

a)      Prometazin HCl

Merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dan masa kerja lama, digunakan sebagai antiemetic dan tranquilizer. Prometazin menimbulkan efek sedasi cukup besar dan digunakan pula untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Absorpsi dalam saluran cerna sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai 2-3 jam setelah pemberian oral, pengikatan protein plasma 76-93%. Diekskresikan terutama melalui urin dan empedu, waktu paro eliminasi 5-14 jam.

b)      Metdilazin HCl

Digunakan terutama sebagai antipruritik. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

c)      Mekuitazin

Adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja lama, digunakan untuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rhinitis, pruritik, urtikaria dan ekzem.

d)     Oksomemazin

Adalah antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja lama, digunakan ntuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi rhinitis dan kutaneus dan untuk antibatuk.

e)      Isotipendil HCl

Merupakan antagonis H1 turunan azafenotiazin, digunakan sebagai antipruritik, urtikaria dan dermatitis. Senyawa ini menimbulkan efek sedasi cukup besar. Masa kerja obat 6 jam. Kadang-kadang digunakan pula sebagai antihistamin setempat.

f)       Pizotifen hydrogen fumarat

Adalah antihistamin H1 yang sering digunakan sebagai antimigren dan perangsang nafsu makan. Absorpsi dalam saluran cerna sempurna, kadar plasma tertinggi dicapai 5 jam setelah pemberian oral, pengikatan protein plasma 90%. Dosis 0,5 mg 1 dd.

Farmakodinamik Prometazin HCl

 Kegunaan terapi

      Asma yang bersifat alergi, guna melawan bronchokonstriksi. Meskipunkerjanya baik namun efek totalnya ringan berhubung tidak berdayaterhadap mediator-mediator lain (SRS-A) yang juga mengakibatkan penciutan bronchi. Ada indikasi bahwa penggunaan sebagai inhalasimenghasilkan efek yang lebih baik. Beberapa obat dengan efekantikolinergik kuat dahulu sering digunakan, misalnya tiazinamium dandeptropin (Brontine, GB). Obat-obat baru ketotifen dan oksatomida berdaya mencegah degranulasi mastcells dan dikatakan efektif sebagai profilaktik serangan.

 Farmakokinetik Prometazin HCl

·         Mekanisme

Derivat Fenotiazin dengan efek antidopaminergik: blocker reseptordopamin mesolimbik dan reseptor alfa-adrenergik di otakEfek antihistamin adalah blocker reseptor H1 

·         Absorpsi: 

Bioavailabilitas: 25% (PO/PR)Onset (efek antihistamin): 3-5 menit (IV), 20 menit (IM/PO/PR)Puncak waktu serum: 6,7-8,6 jam (supositoria); 4,4 jam (sirup)Durasi: PO (motion sickness) 4-6 jam, iv (mual muntah) 4-6 jam,sampai 12 jam 

·         Distribusi: 

 Protein terikat: 93% . Vd: 98 L/kg (sirup), 17-227 L/kg   (kisaran) 

·         Metabolisme

Dimetabolisme oleh P450 hati enzim CYP2D6Waktu paruh: 10 jam (im), 9-16 jam (iv), 16-19 jam (sirup)Ekskresi: urin (utama), feses (minor) 

·         Waktu paruh

Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorpsi secara baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan maksimalsetelah 1-2 jam. Lama kerja AH1 setelah pemberian dosis tunggal kira-kira 4-6 jam 

2.      Turunan Piperazin

Turunan piperazin mempunyai efek antihistamin sedang, dengan awal kerja lambat dan masa kerja lama 9-24 jam. Terutama digunakan untuk mencegah dan mengobati mual, muntah dan pusing serta untuk mengurangi gejala alergi, seperti urtikaria.

Beberapa Contoh Golongan Propilamin Jenuh, antara lain : 

A.    Feniramin maleat

Merupakan turunan alkilamin yang mempunyai efek antihistamin H1 terendah. Diperdagangkan dalam bentuk campuran rasematnya. Harus diberikan bersama makanan.

B.     Klorfeniramin maleat

Merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi. Pemasukan gugus klor pada posisi para cincin aromatic feniramin maleat akan meningkatkan aktivitas antihistamin. Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.  

C.     Dekstroklorfeniramin maleat

Merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar  kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotatori yang lebih aktif

D.    Bromfeniramin maleat = Dometane maleat  

Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin 

E.     Dekstrobromfeniramin maleat

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

Beberapa Contoh Turunan Propilamin tidak jenuh, Antara lain :  

a.       Pirobutamin fosfat USP

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

b.      Tripolidin HCl USP

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus. Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H1

Farmakodinamik Klorfeniramin maleat

Antagonis antihistamin H1 kuat yang melawan efek yang diindikasi histamine, seperti peningkatan permeabilitas kapiler dan konstriksi otot polos gastrointestinal  serta otot polos pernapasan. Efek anestesis local yang dapat menyebabkan depresi atau stimulasi system saraf pusat. Mekanisme kerja klorfeniramin sebagai antagonis H1 adalah berkompetisis dengan aksi dari histamine endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamine akan menyebabkam berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien.

Farmakokinetik Klorfeniramin Maleat

·         Absorbsi

Diserap dengan baik setelah pemberian oral, tetapi hanya 25-45% (tablet konvensional) atau 35-60% (larutan) dari dosis tunggal yang mencapai sirkulasi sistemik sebagai obat tidak berubah. Bioavailabilitas sediaan extended-release berkurang dibandingkan dengan tablet konvensional atau larutan oral. Konsentrasi plasma puncak umunya terjadi dalam waktu 2-6 jam setelah pemberian tablet oral konvensional atau larutan oral.

·         Onset

Efek antihistamin jelas dalam waktu 6 jam setelah dosis tunggal

·         Durasi

Efek antihistamin dapat bertahan selama > 24 jam

·         Distribusi

Sekitar 72% klorfeniramin dalam plasma terikat protein

·         Metabolisme

Klorfeniramin dterutama dimetabolisme di hati, melalui enzim sitokrom P450. Antihistamin H1 merupakan salah satu golongan obat yang menginduksi enzim microsomal hepatic dan dapat memfasilitasi metabolismenya sendiri.

·         Eliminasi

Eliminasi terminal paruh klorfeniramin adalah 12-43 jam. Waktu paruhnya dapat berdurasi sekitar tiga kali lebih lama daripada efek terapeutiknya. Sebagian besar klorfeniramin di keluarkan oleh tubuh melalui urin.

DAFTAR PUSTAKA

Sari,F dan S.W. Yenny. 2018. Antihistamin Terbaru Dibidang Dermatologo. Jurnal Kesehatan Andalas. Vol 7(4) : 61-65.

Sarifudin. 2019. Imunologi Dasar. Jakarta : Cendekia Publisher.

Siswandono. 2016. Kimia Medisinal 2 Edisi 2. Surabaya : Airlangga University.

PERMASALAHAN

1.      Apabila mengkonsumsi histamine secara berlebihan dapat menyebabkan masalah dan mengganggu beberapa fungsi tubuh, kenapa hal ini bisa terjadi? Dan bagaimana cara mengatasi hal tersebut?

2.      Salah satu efek samping dari Prometazine yaitu denyut jantung melemah. Bagaimana kejadian itu bisa terjadi?

3.      Mengapa golongan obat turunan propilamin memiliki daya antihistamin yang lebih kuat dari turunan lainnya?